Ein Protein verbindet Diabetes und Exzeme

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Diabetes und Exzme könnten auf ersten Blick zwei Krankheiten ohne jegweden Bezug zueinandern sein, aber eine Gruppe von Biologen der Universität San Diego in Kalifornien hat eine mutmaßliche biochemische Verbindung zwischen den beiden entdeckt.

Die Forscher behaupten, ihre Entdeckung könnte erklären, wieso viele Diabetiker keine normale Reaktion auf Wunden zeigen und unter schweren Komplikationen bei leichten Schnittwunden oder Kratzern leiden, sowie den Grund, weshalb Menschen mit Exzemen eine chronische Hautentzündung aufweisen.

Das Protein Caspase 8 regulisert die Produktion von Stammzellen in der Haut

Der wissenschaftliche Bericht erscheint in der Märzummer 26 der Zeitschrift Nature und zeigt nach Experimenten an Mäusen, dass die Entdeckung eines Proteine, das bisher nur mit dem Zelltod in Zusammenhang gebracht worden ist, wohl auch eine fundamentale Rolle bei der Vernarbung von Wunden spielt. Dieses Protein, als Caspase 8 bekannt, kommt bei Menschen mit Exzemen sehr selten vor, findet sich aber bei Diabetiker in überhöhten Mengen vor.

"Der Verlust dieses Proteins, der Caspase 8 stimuliert nicht nur die Entzündung durch eine große Anzahl an Abwehrzellen gegen die Mikroben und verhindert damit die Infektion der Wunde", sagt Colin Jamora, Assistenzprofessor für Biologie an der Universität San Diego und Leiter der Forschunggruppe. "Es stimuliert auch die Produktion von Stammzellen die das notwendige Material liefert, um die Wunde zu schließen. Das ist wichtig, weil in der Anfangsphase einer Wunde, der Schutz durch die Haut aufgerissen wird und interne Organe Mikroben und Umweltgiften ausgesetzt sind."

Die Entdeckung geschah zufällig als Jamora, der sonst die Stammzellen der Haut und Haarfollikel untersucht, von einem Kollegen, dem Biologieprofessor in San Diego Steve Hedrick, gefragt wurde, ob er mit eine genmanipulierte Maus untersuchen wollte, deren Haut ungewöhnlich dick war. Das Team von Hedrick hatte das für die Produktion des Proteins Caspase 8 notwendige Gen entfernt.

Maus ohne Protein Caspase 8 (unten) und normale Maus

Die Haut ist das größte menschliche Organ bei Säugetieren. Im Durschnitt, sagt Jamora, besitzt ein Mensch etwa sechs Kilogramm Haut, die sich auf etwa sechs Quadratmeter erstreckt. Unsere Haut wird auch ständig ersetzt, da die Hautzellen eine relativ kurze Lebenszeit haben und ihren Tod genetisch programmiert haben.

Jamora erzählt, dass er anfangs vermutete, dass der Grund für die Dicke der Haut bei der mutierten Maus ein Mangel an Caspase 8 sei, das auf irgendeine Art den programmierten Zelltod der Hautzellen störe und damit zu einer Häufung von Hautzellen führen könne, die schon längst abgestorben sein müssten. Daher hätte die mutierte Maus eine fünf Mal dickere Haut als normal gehabt, und hätte durch zahlreiche Infektionen, Dehydrierung und anderen Problemen eine verkürzte Lebenszeit von nur 15 Tagen.

"Was aber tatsächlich der Fall war, waren nicht länger lebende Hautzellen sondern dass der Mangel an Caspase 8 die Zellen zur Teilung stimulierte, was vollkommen unerwartet war", sagt Jamora. "Als wir näher untersuchten, fanden wir bei allen mutierten Mäusen eine Hautentzündung. Beides führte uns zu dem Schluss, dass der Mangen al Caspase 8 auch zu Vernarbungen führen kann, selbst wenn keine Wunden vorhanden sind".

Um die Wunden zu heilen, haben Tiere drei Reaktionen: Die Entzüngun, bei der der Körper gegen die Infektion der Wunde kömpft, die Proliferation, bei der die Stammzellen aktiviert werden um mehr Hautzellen zu produzieren und die Wunde zu schließen, und die Remodellierung, bei der sich die Haut glättet, um wieder in den Normalzustand zurückzukehren.

Da Caspase 8 in den oberen Zellen der Haut zu finden ist, gab es hier ein Dilemma für Jamora. Er wusste, dass die für die Proliferation zuständigen Stammzellen erst viel tiefer im Gewebe stecken und die für die Infektionsbekämpfung zuständigen Zellen in den Blutgefäßen noch viel tiefer liegen.

"Die Frage stellte sich: Wie konnte ein Protein in den oberen Hautzellen das Signal an die Stammzellen im tieferen Gewebe senden, sowie an die Zellen im Blutstrom, um zu der Wunde zu gelangen, sich zu vermehren und ihre Arbeit zu verrichten?", erzählt Jamora. "Was wir herausfanden war, dass mit Verlust der Caspase 8 in der Haut ein Protein in den Zellen freigegeben wird, das man interleuzin l-alfa nennt und das tiefer in das Gewebe eindringt, um dort Immunzellen abzuholen und die lokalen Reserven dazu bringt, Stammzellen in der Haut zu deponieren, um die Proliferation anruzegen. Dieses Protein ist als Stimulator für die Entzündungsreaktion zu sehen, aber wir haben zu ersten Mal bewiesen, dass Caspase 8 die Freisetzung dieses Proteins bewirkt und die Weise wie es geschieht."

Das Forscherteam der Universität San Diego bestand aus den Mitgliedern des Labors von Jamora, Pedro Lee, Dai-Jen Lee, Carol Chan und Shih-Wei Chen in Zusammenarbeit mit Irene Ch'en aus dem Labor von Steve Hedrick.

Jamora und Kollegen studieren nun die Mäuse mit Diabetes, bei dem auch zu viele Mengen an Caspase 8 freigesetzt werden, um zu erfahren, ob die synthetische Produktion von Caspase 8 als Wundheilungmittel eingesetzt werden könnte.

"Wir nutzen auch Mäuse ohne Caspase 8 als Modellsystem für die Untersuchung von Exzemen, mit dem Ziel, die Agenten zu identifizieren die zu diesen Störungen führen und damit eventuell neue Behandlugnsfelder aufzudecken für eine Krankheit, die zwischen 10 und 20 Prozent der Kinder weltweit betrifft, ", sagt Jamora.

"Die Zahl der Fälle von Diabetikern und Exzempatienten mit Komplikationen bei der Wundheilung steigt und wir hoffen, dass unsere Anstrengungen die Beziehung zwischen der Caspase 8 und der Haut freilegen und damit beitragen, den Schmerz und das Leiden von Millionen Menschen zu lindern."

Die Studie wurde mit Stipendien und Preisen des National Institutes of Health, der American Skin Association und der Dermatology Foundation gefördert.

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